央廣網(wǎng)昆明4月28日消息（記者李健飛）近日，中國(guó)科學(xué)院昆明動(dòng)物研究所陳策實(shí)課題組經(jīng)過研究，進(jìn)一步闡明了KLF5新的調(diào)控機(jī)制以及二甲雙胍抑制三陰乳腺癌干細(xì)胞新機(jī)制，為臨床上二甲雙胍治療三陰性乳腺癌提供了理論依據(jù)，為三陰性乳腺癌靶向藥物的研發(fā)提供了新的靶點(diǎn)。該研究成果發(fā)表在《自然》子刊《細(xì)胞發(fā)現(xiàn)》（Cell Discovery）上。昆明動(dòng)物所博士生時(shí)培果是文章第一作者，昆明動(dòng)物所研究員陳策實(shí)是文章通訊作者。

　　乳腺癌是女性中發(fā)病率最高的一種癌癥。盡管預(yù)防、診斷以及治療上都有了極大的提高，但在女性腫瘤死亡率中仍排在前列。目前臨床上，乳腺癌根據(jù)雌激素受體 (ER)、孕激素 (PR) 和人表皮生長(zhǎng)因子受體2 (HER2) 表達(dá)情況，分成：Luminal A，Luminal B，HER2和三陰性乳腺癌（Triple Negative Breast Cancer, TNBC）等四種亞型，其中三陰性乳腺癌占15%左右。三陰性乳腺癌由于其具有很強(qiáng)的侵襲性和缺少可以靶向的藥物，且具有非常高的異質(zhì)性，是所有乳腺癌類型中預(yù)后最差的一種。

　　腫瘤干細(xì)胞也被稱作腫瘤起始細(xì)胞，是腫瘤中具有自我更新能力并能產(chǎn)生異質(zhì)性腫瘤細(xì)胞的一類細(xì)胞群。目前臨床上常用的治療方式對(duì)腫瘤干細(xì)胞不僅不能起到很好的殺傷效果，反而一定程度上富集了腫瘤干細(xì)胞，進(jìn)而造成耐藥和復(fù)發(fā)。三陰性乳腺癌中富含腫瘤干細(xì)胞，因此對(duì)三陰性乳腺癌干細(xì)胞進(jìn)行深入研究，發(fā)現(xiàn)有效的靶向藥物，才能很好地控制三陰性乳腺癌的發(fā)生發(fā)展。

　　陳策實(shí)課題組經(jīng)過研究，發(fā)現(xiàn)治療糖尿病的一線用藥且毒副作用較小的化合物——二甲雙胍可以降低ALDH陽(yáng)性乳腺癌干細(xì)胞群以及抑制微球體形成能力。進(jìn)一步通過腫瘤干細(xì)胞檢測(cè)金標(biāo)準(zhǔn)，有限稀釋體內(nèi)成瘤實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍可以顯著降低三陰性乳腺癌細(xì)胞在動(dòng)物體內(nèi)腫瘤形成和腫瘤增殖能力。說明二甲雙胍可以抑制三陰性乳腺癌干細(xì)胞。

　　機(jī)制探究上，發(fā)現(xiàn)二甲雙胍可以顯著下調(diào)KLF5表達(dá)，而過表達(dá)KLF5，可以部分挽救二甲雙胍對(duì)三陰性乳腺癌干細(xì)胞的降低。利用有限稀釋體內(nèi)成瘤實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，在三陰性乳腺癌細(xì)胞系中敲低KLF5可以顯著降低體內(nèi)成瘤，說明二甲雙胍部分通過下調(diào)KLF5來抑制三陰性乳腺癌干細(xì)胞。進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍通過抑制PKA活性，進(jìn)而激活GSK3β，而活化的GSK3β直接磷酸化KLF5，磷酸化的KLF5進(jìn)而被泛素——蛋白酶體系統(tǒng)降解。在三陰性乳腺癌臨床樣本中，利用免疫組化染色的方法發(fā)現(xiàn)PKA高度活化，p-GSK3β以及KLF5高表達(dá)，統(tǒng)計(jì)結(jié)果揭示PKA活化程度、p-GSK3β表達(dá)均與KLF5表達(dá)水平呈顯著正相關(guān)性。

　　該研究得到國(guó)家自然科學(xué)基金等項(xiàng)目的支持。